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• 2025-02-24
• Médecine fonctionnelle, médecine anti-âge, metformine, diabète de type 2, galega officinalis, perte de poids, cancer, SOPK, syndrome W

Les différents effets geroprotecteur de la metformine

Introduction
La metformine (dimethyl biguanine) sécrétée par le rein est un médicament utilisé depuis 1959 en France et seulement depuis 1995 aux USA comme médicament de première intention dans le traitement des patients diabétiques de type 2. Elle provient d’une plante appelée galega officinalis(1)(1’) ; molécule très ancienne étudiée depuis les années 1920 qui, au fil du temps, a révélé des actions diverses. Il a été démontré dans un certain nombre d’études que la metformine a plusieurs effets biologiques outre son effet hypoglycémiant.

Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action de la metformine est resté longtemps mal connu jusqu’ici. L’hypothèse jusqu’alors énoncée était qu’elle activait l’AMP-actived proteine kinase qui améliore la sensibilité à l’insuline et réduit de ce fait le risque de stéatose hépatique (2). Des études ont démontré son effet hypoglycémiant puisqu’elle réduit la production hépatique de glucose en réduisant la gluconéogenèse hépatique ; elle augmente la consommation du glucose par la stimulation du Glucagon-like peptide 1, et elle intervient dans la modification de la flore intestinale (3). L’utilisation de la metformine était associée à des taux plasmatiques élevés de GDF-15 du fait qu’elle réduit l'apport alimentaire et le poids corporel grâce à un récepteur restreint au tronc cérébral (4).

Pharmacogénétique
La réponse à la metformine varie significativement au niveau interindividuel. De nombreux gènes codent pour des protéines impliquées dans l’élimination, l’absorption… Elle existe sous forme de cation et nécessite des transporteurs pour passer les membranes cellulaires. Les effets indésirables provoqués par la metformine seraient liés, entre autres, aux possibles mutations du gène SLC29A4 (5) dans la mesure où ces mutations pourraient modifier la pharmacocinétique de la metformine. Les polymorphismes des gènes MATE1 (multidrug and toxin extrusions) et MATE2-K pourraient expliquer des différences interindividuelles de clairance rénale de la metformine. De récentes études ont démontré que les gènes OCT1 et OCT2 modifient la clairance rénale de la metformine (6).

Indications

1. Résistance à l’insuline : réduit le poids corporel, la masse grasse (MG), le tour de taille (TT°). Tankova T et al (7)
2. Syndrome W : Stabilisation du poids à long terme (2 à 4 ans). Harriette R Mogul et al (8)
3. Cardiovasculaire : Réduit la mortalité cardiovasculaire de 26 % par rapport à tout autre traitement ou placebo. M. Aline Charles et al (9) ; Selvin E et al (10)
4. Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) : Amélioration de l’hirsutisme et des cycles menstruels ; Réduction de l’IMC, du TT, de la MG et de la SAT, insuline à jeun. R. Pasquali et al (11) ; L. Duranteau et al (12)
5. Antitumoraux : Effets antiprolifératifs sur les cellules de mélanome. Réduit le risque de cancer de la prostate jusqu’à 40 % chez les patients diabétiques atteints d’HBP. Réponse positive au cancer de la prostate très agressif chez les Noirs (OR 2,01 ; IC à 95 % 1,05, 3,83). Survie globale significativement augmentée de 18 mois. Diminution significative de l’incidence de cryptes anormales par rapport aux patients non traités. Tomic et al (13) ; Yu-Jui Kuo et al (14) ; Saira Khan et al (15) ; Brown JR et al (16) ; T. Higurashi et al (17)

Effets indésirables et contre-indications
La mauvaise tolérance digestive (nausées, diarrhée, vomissements, crampes épigastriques) représente les effets indésirables les plus fréquents (environ 30 %) (18). De ce fait, il est recommandé de débuter le traitement avec une prise d’un à deux comprimés de 500 mg par jour et d’augmenter graduellement jusqu’à 1000 mg deux fois par jour, ceci pendant les repas. La dose variant d’une étude à l’autre, elle débute de 250 mg/jr à 3000 mg/jr. La carence en vitamine B12 a été citée dans des études comme effet secondaire (19). L’acidose lactique est une complication métabolique rare, mais grave, qui augmente avec la gravité de la dysfonction rénale et l’âge du patient. Il est recommandé d’ajuster la dose chez le patient âgé et les insuffisants rénaux chroniques (20).

Conclusion
Les études publiées jusqu’à présent sont encourageantes quant à l’utilisation de la metformine en médecine anti-âge, et pas seulement. Le regain d’intérêt pour cette vieille molécule est à l’origine de plusieurs essais cliniques en cours, qui, on l’espère, permettront d’étendre son action actuellement limitée à quelques domaines d’application, d’autant plus qu’il s’agit d’une molécule relativement peu onéreuse et présentant peu d’effets indésirables.

Bibliographie :
1. Ruisheng Song, Mechanism of Metformin: A Tale of Two Sites, Diabetes Care Volume 39, February 2016, 39:187–189 1’Prof. Dr. Otto Wilhelm Thomé Flora von Deutschland, Österreich und der Schweiz 1885, Gera, Germany
2. Zhou, G., Myers, R., Li, Y. et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest 2001;108: 1167-1174
3. Foretz M et al. Understanding the glucoregulatory mechanisms of metformin in type 2 diabetes mellitus. Nature Reviews Endocrinology 2019: 15: 569-893
4. Coll AP et al. GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. Nature. 2020. 578: 444-8
5. Zhou, M., Xia, L., and Wang, J. (2007). Metformin Transport by a Newly Cloned Proton-Stimulated Organic Cation Transporter. Drug Metab. Dispos. 35, 1956–1962.
6. Wang, ZJ, Yin, OQ, Tomlinson, B, and Chow, MS. OCT2 polymorphisms and in-vivo renal functional consequence: studies with metformin and cimetidine. Pharmacogenet Genomics 2008;18: 637-645
7. Tankova T et al, Romanian Journal of Internal Medicine, 01 Jan 2003, 41(3):269-
8. HR Mogul et al, Heart Disease, Weight Reduction in Syndrome W Patients, 01 Nov 2003, 5(6):384-392
9. M. A. Charles et al, Diabetes Metab Res Rev 2000; 16: 2±7
10. Selvin E, Bolen S, Yeh HC, et al. Résultats cardiovasculaires dans les essais de médicaments oraux contre le diabète : une revue systématique. Arch Intern Med 2008;168:2070-80
11. R. Pasquali et al, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. Copyright © 2000 by The Endocrine Society, Vol. 85, No. 8
12. L. Duranteau et al, Rôle de la metformine dans le SOPK, Annales d’Endocrinologie 71 (2010) e27–e32
13. T. Tomic et al, Metformin inhibits melanoma development through autophagy and apoptosis mechanisms. Cell Death Dis 2, e199 (2011)
14. Yu-Jui Kuo et al, Metformin reduces prostate cancer risk among men with benign prostatic hyperplasia: A nationwide population‐based cohort study. Cancer Med. 2019;00:1–10
15. Saira Khan et al, The association of metformin use with prostate cancer aggressiveness among Black Americans and White Americans in a population-based study, Cancer Causes & Control
16. Brown JR, Chan DK, Shank JJ, et al. Phase II clinical trial of metformin as a cancer stem cell-targeting agent in ovarian cancer. JCI Insight 2020;5:e133247.
17. T. Higurashi et al, Metformin for chemoprevention of metachronous colorectal adenoma or polyps in post-polypectomy patients without diabetes: a multicentre double-blind, placebo-controlled, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:475–83.
18. M. Bouchoucha et al, Metformin and digestive disorders, Diabetes & Metabolism 37 (2011), 90-96
19. G. Urbanski et al, Carence en vitamine B12, metformine et inhibiteurs de pompe à protons. La Revue de Médecine Interne (2017), 38, A54–A55
20. N.C. Ambol et al, Kidney Function and Age Are Both Predictors of Pharmacokinetics of Metformin. The Journal of Clinical Pharmacology, 35(11), 1094–1102.